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阿里耶·瓦谢尔:如何通过计算机建模来研究抗衰老

2018-09-04 11:43:30 和讯房产 

  这里是北京(楼盘)金海湖,国际康养圣地,世界抗衰老论坛的永久会址。 金海湖世界抗衰老论坛,是世界抗衰老生物医学会一年一度的顶级盛会。2017年,以“共襄生命之美”为主题的首届论坛顺利召开,落位金海湖为永久会址,轰动全球。2018年再度升级,今年的主题是“让健康绽放生命力”,来自世界各国的专家学者们一起分享和探讨国际顶尖的健康理念。

  本届论坛由国家卫计委流动人口服务中心主办,中国人民对外友好协会大力支持,世界抗衰老生物医学会承办,山水文园集团、鑫根资本、中国抗衰老促进会协办。本届论坛盛况,正通过健康时报、人民网(603000,股吧)、中新网、和讯网进行直播,和全球网友共享。今天的论坛我们邀请到了很多著名的科学家,接下来用热烈掌声有请2013年诺贝尔化学奖得主阿里耶·瓦舍尔先生。

  以下为致辞原文:

    阿里耶·瓦舍尔:大家上午好!今天上午我非常高兴,我是从深圳(楼盘)过来的,和深圳相比的话,这里的天气略微有所不同。今天非常高兴受到李总的邀请来给大家做一个报告。大家经常会谈到相关的问题就是抗衰老的问题。我想要谈一谈如何通过计算机建模来研究抗衰老的问题。

  我们可以借用于计算机建模来去研究抗衰老的相关问题,我今天更多的是谈一下比较基础的科学的问题,有一些时候可能会需要很长时间才意识到问题。比如说,我们可以考虑下,现在我们可以做如何和你感兴趣的领域关联起来。我们谈到120岁,谈到500多岁,今天我们可以看到这样的图,如何做头颅替代手术,或者叫头颅置换手术。直到我们出现新的技术才有可能实现,我还是保持比较保守一些的看法。有一些研究方向可能与延长我们的寿命是相关的,包括延长一些健康人士的寿命,有些可能会在疾病方面突破,我们知道疾病也会影响到我们衰老的进程,会影响到我们的年龄。

  这部电影是在美国拍摄的,是在一个电影学院拍摄的一部电影。大家在这里可以看到不同的这些机器,它们把细胞聚在一起,蛋白质汇合在一起,它们形成一些东西,让这些生产的东西在天上飞来飞去。这些天上飞的符号都是一些模拟实体细胞核,这是电影一部分,我们可以看一下把细胞当一个城市,里面有不同的连接,这些连接可以让信号移动,我们对于这种连接的理解越多,以及信息转换的方式越多,我们就可以越能解决不同的问题。

  这是刚才那个电影的一个截图,大家可以看到有机的物质在移动,这也是我们去对蛋白质建模的一个概念。我们想做的是引导细胞的移动,去修复损坏的部分,参照其他健康的细胞的结构去修改一个已经破坏的细胞结构让它重新运作,这是我们在美国的一个项目。这个项目叫做胰腺Beta细胞计划,我们希望结合数字建模以及全面的细胞建模,我们知道糖尿病是造成人体生命缩短的原因,有些技术可以使用的话,可以有很大的造福。

  我们希望到更基本的层面,看一能在细胞层面做一些什么。比如说大家都知道在基因、编辑、科技上有这样一种技术CRISPR,这可以延长人体健康寿命,这个科技正在试图去继续理解,现在有些机制在使用,但不是非常的清楚,这是蛋白质的一个结构。A图可以看到,是叶酸、酶液,这是GRNA,就是指导RNA我们正在研究详细更细小的层面。我们很多思想花在研究DNA的结构上面,试图去理解DNA在变异的时候、突变的时候、引起癌症的时候发生具体的事情。一会儿再给大家看一个视频,电脑是怎么去模拟DNA层面的一些发生的基因、编辑以及突变的。

  所有的这些图示都是DNA和酶,大家都知道DNA和酶是什么,这些都是蛋白质的分子,它们可以附着到不同的物质上,然后形成化学反应,用一种非常快的方式作用来实现不同的身体细胞功能的表达。通过酶的作用,它的工作速度是非常快的。下面大家可以看到是酶的移动,在上面是同样的反应,但是没有酶的参与。

  所以,酶推动化学反应快速发生。因为我们在过去15年解构了很多酶,所以我们想研究酶怎么为我们所用,去研究出更好的酶,或者是去能阻断一些细胞功能的酶,这时候就需要电脑了。因为我们知道,酶是非常大的一个分子,用一个简单公式去建模是不可能的,我们需要强大的建模工具。

  这是60年代最早的一个概念。我们想做什么呢?就是把很大的一个分子进行一个再现,就像用一个球和一个弹簧这种建模一样。现在很多人都用这种方式去做,但是想做化学分析,我们需要把两个分子逐渐地间断开,有时候你去拉它是不行的,它会弹回来。在化学反应的时候,电子是从一个原子到另一个原子的移动。我们在电脑做建模的时候就要思考这个问题了,所以为了去模拟电子的跳动,我们需要量子计算和量子力学,这非常的贵,即使是你有非常强悍的电脑也没法做这件事。整个的蛋白质模拟不光需要强大的电子计算的东西,还需要量子力学,我们利用量子力学和分子力学去建模,用量子力学只能建模蛋白质一小部分,其他的部分,建模方式非常强大的,可以让我们去研究,这是我们1975年开始用这种方式研究酶的结构,一直研究到现在,我们知道它可能还能做别的事情。

  首先看一下我们有这样的战略叫生物学的多量层模型,这个概念,如果想建模一个非常大的东西的话,比如建模一个人类,或者建模人的器官,或者建模一个器官,一切的开端,都应该追踪于分子的结构,用非常特定的方式慢慢地层次提升,我们就用同样的方法去做这件事。整个的系统在电脑里面这样运转,我们可以建模细胞,首先是建模分子,先研究分子,再慢慢研究其他分子明白了,就懂了细胞是什么样的。即使没有足够强悍的电脑,用这种循序渐进多量层模型也可以构建一个超大模型的目的,我给大家看一下体系和系统。比如说GAP系统,这是模拟信号传递的。在患癌症的过程中,细胞一定是表达出了某种信息的,这里可以看到,这是一个GAP,这部分,你想打破这个地方,很快打破,如果这个蛋白质被激活的话,如果这个键断裂的话,就会患癌症,因为这个细胞会不断地分裂,分裂是不会停止的就会患癌,就会发生一种突变。当这个部分突变的时候,会引起癌症。所以要教给电脑化学知识,这个用机器学习是做不到的,必须人研究化学再交给电脑,如果不研究化学,我们播放一个短片,不带酶的化学反应,这是RAS21的结构,这是没有RAS的移动。在我们会做这件事之后,我们就可以把信息转换到一个图上,然后我们就可以用同样的图放在蛋白质上。短片中,大家在这里看到的是一种反应,这是我们希望把这里的一个氧的键断开,这是一个中子,这里断开了,我们希望这种反应非常的快,这是一个激活蛋白质的一个情况。所以,我们用模型就可以知道多快能够实现这一切。这里有一个很奇怪的图,这里是怎么打开键盘的,没有激活性的蛋白质,下面是更慢的一种反应,我们现在有这样的让蛋白质进行没有问题的反应,我们研究出它们是怎么工作的,并且给出一些建议,比如不同的药,如果有这种科技去制药的话会变得更容易,这个药可以和红色的这些GAP相互作用,打破这些键治疗癌症。但是蛋白质可以被去激活,可以被置于休止状态。就是这个蛋白质到RAS之间可以进入休止状态,我们可以开发不同的机制研究分子类的药物,在这个问题上,再给大家举一个例子,我们研究进化的过程,当我们吃蛋白质的时候,我们实际是改变形式的,我们就会想,突变到底为什么会发生?在电脑上就可以做这种模拟了,我们就可以把一组不同元素进行重新排列,变成另一组同样的元素不同的组合,我们进行电脑的模拟,进行一些比较。这些工具怎么形成这样的反应。

  做这种计算,这是蓝色的,再比较一下其他的研究,我们就可以改善实验,这是另外一种蛋白质,如果我们用这样结构的话,我们从最早的结构变化不太大的时候就可以控制一种变异,意味着在理论上我们可以把任何的蛋白质并且研究哪种突变能够让原来的蛋白质研究变得更加对人体有用,所以要研究这种结构,研究突变的元素,这样慢慢从已知的领域拓展到未知的领域,再研究未知的突变。

  再说回今天的主题,这个概念也可以被我们使用修复一些被损坏的部分,大家可以看这张图,时间可能不够,但是给大家简单介绍一下,这是一个DNA聚合为Beta的激活点。给大家介绍一下它是怎样工作的,我们用计算机系统进行了一种计算,就是转换区,也就是如何切分化学键,在这个转换区户产生能量,当我们打开转换区的时候会产生自由能,这种自由能会对人体有害的,我们用这种科技来进行过程的模拟,研究详细的各种变异物,进行一些聚合合成,或者是形成一些键或者断开键,或者形成特殊的结构进行计算机的模拟,同时我们也研究一些案例,研究不同的这种替代性的分子可以被制作成药物。我们也会研究不同的,这张图上,大家可能不太熟悉,这是断裂化学键需要的能量或者需要的元素,我们研究不同的变异物,用不同的方法,我们可以获得一些不同类型的不同变异物变异之间元素的差异,以及这种聚合方式的正确与否。然后慢慢就可以解答如何进行基因编辑的一些问题。

  我们在过去这些年里发表了很多文章,就是关于这些的。也就是一些化学键断裂反应之间速度的研究,比如说在开放和闭合一个结构的速度,有时候不正确的剪辑会影响这种速度,我们仍然在问一些问题,就是如果它的剪辑配对不正确的话,这个DNA会怎样呢?也许会造成比较慢的这些断裂键。这里是一个图,这里是能量,也就是打开和关闭蛋白质需要的能量。X轴是化学能,这个图上可以告诉我们一些信息,为什么不正确的剪辑配对能够在有些时候正确的运转,如果我们纠正了这些剪辑配对的话,这里就会有这些化学元素,如果把不正确的剪辑配对纠正过来的话,一切的机制运行就会趋于正常。】

  这里有一个播不出来的东西,这里是不能适合蛋白质情况的话,如果没有纠正这种情况,蛋白质就会发生变异,化学作用就不能像正常的方式运转。然后各种各样的元素都会以错误的方式运转,所以这时候就要进行一个纠正。我们生产了这样一个相互作用图表,这里可以告诉我们不同的突变,如果控制基因的忠实性,用这种方法就可以告诉我们变异如何加以控制增强基因的忠实性,并且让不正常的这些变异停止工作。我们发现了一些变异基因不忠实性,同时也跟生命相关,这只是一些例子,就是我们正在做的一些工作,也和生物制药企业合作,想去研究Cas9,我们所有研究的结果都是进行发表的。有些在发表之前要进行大量的研究,因为一定要确保我们在做东西的正确性。

  我们发现了虽然这种系统的效率,它的化学作用的细节是非常不明确的,它的结构,不同阶段的结构,结构非常的良好。比如这张图,但是化学作用的结构并不存在,可能因为我们在发生化学反应的时候,它的速度相当的快,难以去估算。这里研究工作可能不是非常的详尽,但是可以修改EM的结果。所以,我们想试图用这种建模的方法,用比较低的精确度去研究什么是控制这些系统的化学机理,因为我们对结构的了解有限,我们就一直做原来做的事情,我们一直用旧的体系。注意到它会有同样类似的作用,对它的作用进行了建模,能够看到它反应的速度,然后再回去看Cas9,发现有一个非常大的开阔的区域,化学反应应该是发生在那个位置,但是也发现我们未能让化学反应发生。通过建模,我们发现了这一点,重复Cas9里面反应的速度,它们和DNA之间会进行互动。还有一些有趣的工作,我们是在不断地学习,这个和通常所做的工作是不一样的。因为这个系统没有一个很好的结构。

  在另外一个系统里面,我们也开始考虑,有的人对这个比较熟悉,就是端粒酶,可能有些人比我还了解它。我们能看到它的复制,然后它会受到端粒酶的保护,每一次分裂都会看到端粒酶的一部分变化,最终能够看到细胞会分裂到死,所以能看到一些例子,看到生命的过程,不一定是让你多么长寿,但是会消除疾病的细胞,比如癌细胞,从原理上讲,或者在某些情况下,要看你的观众对它了解的程度,看它是不是能永久地改变。

  当然,有一些文章对此有所讨论,在三四月份的时候,我曾经发表过相关的文章,最终是有一个小组解决它的结构性的问题。这边是它的论文题目,如果有药物可以延长生命,有可能会让一些细胞可以长期存活。这边我们可以看到这个结构,最终的结构,是非常大的一个结构。这边看到非面对化不是很好,总体来说看起来如此。我们可以看到ENG酶、端粒酶,而且我们能看到它对于Cas9的影响,有可能在某些情况下,如果我们了解它的情况,如果你了解它是什么细胞,就会很好,所以它是一个很好的项目。

  这是问题的一个方面,不只是我们要知道该怎么去做,我们要了解它与生命的关系,它是一个非常大量系统,里面有分子,还有其他的一些东西,我们也会了解它们来去对它们进行建模。我给大家展示的只是其中一部分。

  这边比较麻烦的问题,如果你有一个非常大的系统,你不想对大系统里面所有的要素来进行建模,特别是进行计算机化的建模。如果我们能看到这边,左边是一个毫秒级的模拟,在1975年的时候,当时就有人提出了想法,但是现在有计算机,随着计算机技术更加发展,我们可以做很多计算机的建模,结果也是比较可靠的。如果我们对一个非常长的时间段来进行建模,比如说对动物的话,会通过牛顿动力学来进行建模。比如说刚才看到是一个火箭的建模,我们会考虑摩擦力等等情况。

  这边是一个建模会涉及到一些分子、电极,看到分子合成酶,涉及到比较长时间的建模。这里有一个视频进行播放。】

  我们看一下这张片子,左侧和右侧的两位,大家可能都了解,他们于今年刚刚去世,这是很不幸的消息。Boyer,大概有两个月,另外一位是小2岁,这边向我们展示的是有时候思考和解决问题的话可以延长你的生命。有这样一个系统之后,我们想知道这个系统是怎么运作的,大家也都做了很多研究,去展示它是如何旋转的。

  这是一个最小的旋转马达,我们去看它的方向,就是它的垂向情况,看它的旋转,我会告诉大家,这个马达是怎么去运转的。我们在同一个层面上,可以对它进行理解,比如说水泵的物理特性,这是一个例子。还有一个例子,可以用不同的用途,是Mas舞,能够工作,而且在这里能承担更重的载荷。当然还有肌肉型的疾病,大家都想要知道它的一个运作的机理、工作的机理。在这个方面也是做了很多的努力。

  从根本上来讲,这边是一个什么问题呢?我们从电影当中能够看出来,如果我们朝着一个方向去努力,(小视频)通常来说,你是以一个同样的速度来去走路的,如果你是两个健康的人,走路的速度是一样的。不管是朝着哪个方向走,很少能看到这样的情况,所以你想要理解它,可能需要去画一些非常复杂的技术图形。我们大概花了两年多的时间来去确定朝哪个方向走,花费了很多时间,我们发现当年释放ATP的时候,这是最后一步的时候,在一个方向上可能更加容易释放。这是我们所做的建模。有一个视频给大家播放一下。

  我们可以去研究很多不同系统,包括离子通道,涉及到对细胞功能的控制。这边可以看到的是,它是不是一个蝴蝶效应呢?这边研究GAPCI的运作机制,在这方面也是取得了不错的进步。这张图看起来也是非常漂亮,会使用不同配置的能量,我们能够看到对它的受体的激活,你可能会从不太活跃的形态,会形成比较活跃的形态,形成ATP,这样会形成ATP键。其中一键与我们生命是相关的,另外一些是会同一些机制的秘密相关。这就是我的一个介绍。

  非常感谢。

  

  

(责任编辑:刘宝丹 HO023)
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