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阿尔茨海默病可治疗?不用动刀不用吃药!MIT华人女科学家利用声光破解谜题

2019-05-23 08:16:53 和讯房产 

    本文转载自公众号:“昱言养老”

  人类疾病研究史上有众多未被征服的领域,其中,阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,下称“AD”,俗称“老年痴呆症”)可谓最难攻克。它是一种通过不可逆转的细胞损失逐渐破坏脑组织和相关功能的疾病。

  虽然一些治疗方法可以减缓阿尔茨海默氏症的症状一段时间,但目前还没有一种可以治愈这种疾病。

  在阿尔茨海默病患者中,大脑在经历痴呆症状之前很长一段时间就开始改变。这些症状包括思维和记忆困难。

  2002年以来,制药企业先后投入2000多亿美元用于AD新药研发,然而,在200多项临床研究中,成功上市的AD药物仅有1个,药品研发失败率高达99.6%。

  重重失败下,医药巨头仍然前赴后继投入研发天坑中,背后是每年百亿美元级的待开发市场。《世界阿尔茨海默病报告2015》显示,全球每3秒钟就有1例AD患者被确诊,2050年,全球患有老年痴呆的人数将从目前的4600万人增加至1.315亿人。

  药物研发难上加难

  2018年1月8日,辉瑞宣布关闭AD和帕金森新药研发,并为此裁员近300人。20天后,武田制药宣布AD药物吡格列酮临床Ⅲ期试验失败。

  事实上,在这一疾病领域,新药研发失败已是常态。2012年,辉瑞和强生在2400人的试验中失败后,停止了对其AD抗体药物bapinezumab的研发;2014年,罗氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失败告终;2016年,礼来公司AD药物 solanezumab在Ⅲ期临床试验最后阶段宣告失败,业界信心备受打击;2017年2月,默克宣布停止AD新药Verubecestat的临床试验……

  AD是所有治疗领域中研发成功率最低的。”礼来神经科学治疗领域医学副总监成燕博士告诉记者,“2002年至2012年期间,244个化合物进入临床研发阶段,共在413个临床试验中被评估,仅1个药品获批上市。”

  在这背后,全球已经16年没有AD新药上市。目前,全球获批上市的AD一线用药仅有加兰他敏、多奈哌齐、利斯的明和美金刚4种,其中,美金刚于2003年在美获批上市,是AD治疗迄今最新药品。

  当然,人类对阿尔茨海默病其他途径的治疗探索也一直没有止步。

  2008年6月11日出版的《美国医药协会期刊》上的一项新研究显示:仅仅通过调节光线的强度,就能缓解老年痴呆引起的一些行为紊乱症状。荷兰阿姆斯特丹神经科学学会的高级研究员俄斯·J·W·范索莫仁是这项研究的作者,他说:居住在老年公寓或养老院里的老年痴呆病人,应该给予他们充足的光照,这会对他们的生活质量产生重大影响,不仅能提高他们的认知能力,还对他们的情绪和日常活动能力的提高有帮助作用。这种小小的改进的效果甚至超过了服用盐酸多奈哌齐(安理申)这种药物。

  研究选取了荷兰的189名居民和12个老年疗养中心,其中有87%的人患有老年痴呆,他们的平均年龄是86岁。参加试验的老年人被随机分组,有的每天接受长时间的明亮日照(楼盘),有的只接受昏暗的光线,试验时间长达三年半。

  研究结果显示:接受明亮光线照射的老年人与接受昏暗光线的老年人相比,认知功能的衰退下降了5%,抑郁症状减少了19%,活动功能受限下降了53%。

  阿尔茨海默病可治疗?

  2017年《自然》杂志曾经发表一篇麻省理工学院神经科学家蔡立慧的研究论文,证明采用简单40赫兹闪光刺激视网膜,可以治疗阿尔茨海默病。

2019年该团队在《细胞》发表论文,证明不仅用光,使用40赫兹的声音刺激听觉,而且联合光声能产生更好的效果,由于这些方法的非创伤性,使这种方法的应用前景巨大,值得大家关注。

  2019年该团队在《细胞》发表论文,证明不仅用光,使用40赫兹的声音刺激听觉,而且联合光声能产生更好的效果,由于这些方法的非创伤性,使这种方法的应用前景巨大,值得大家关注。

  阿尔茨海默病发生的病理机制目前并不十分清楚,但两种蛋白质和这种疾病的发展关系非常密切,一种是β淀粉样蛋白(Aβ)在脑组织沉积,另一种是陶蛋白。采用基因工程方法,科学家可以利用这些研究建立出动物疾病模型,用于阿尔茨海默病发表机理和寻找新药物的研究。

通过这项新研究,研究人员想要找出更多导致这些益处的潜在机制。

  通过这项新研究,研究人员想要找出更多导致这些益处的潜在机制。

  为此,他们使用了两种阿尔茨海默氏症小鼠模型:Tau P301S和CK-p25。Tsai教授说,与早期光疗法研究中使用的模型相比,两种类型的老鼠都经历了更大的神经细胞损失。

  Tau p301小鼠产生一种突变的Tau蛋白,这种蛋白在细胞内形成缠结,就像阿尔茨海默氏症患者的脑细胞内发生的缠结一样。CK-p25小鼠产生一种叫做p25的蛋白质,会导致“严重的神经退化”。

  研究小组发现,在预期的神经退行性病变开始之前开始的每日光疗会对这两种类型的小鼠产生显着影响。

  接受3周治疗的Tau P301S小鼠未显示出神经元变性的迹象,而未治疗小鼠的神经元丢失率为15-20%。

  在接受6周治疗的CK-P25小鼠中,结果相同。

  Tsai教授声称,她“研究p25蛋白已经超过20年了”,这种蛋白对大脑是非常有害的。然而,她从未见过这样的结果。“这非常令人震惊,”她补充道。

  “我们发现p25转基因表达水平在治疗和未治疗的小鼠中完全相同,但治疗小鼠中没有神经退行性变,”她解释说。

  当研究人员对老鼠的空间记忆进行测试时,他们也发现了令人惊讶的结果:光疗法改善了年老老鼠的表现,而这些老鼠的基因并没有使它们患上阿尔茨海默氏症,但对年轻的类似老鼠却没有效果。

  40赫兹刺激频率对阿尔茨海默病最有效

  麻省理工学院在研究这些疾病模型过程中,对脑电图的改变进行了系统观察,脑电图是脑内神经元之间电活动的整体表现,根据频率可分成多种类型,其中一种类型被称为γ节律(30-90赫兹),一般是大脑在清醒状态关注某个物体的表现。过去有研究发现,许多疾病都出现γ节律异常,阿尔茨海默病也出现这种现象。

这里就出现一个科学问题,这种γ节律异常是不是造成阿尔茨海默病的原因,认真研究发现,在疾病典型症状出现前,这种异常节律就会出现,提示这是一种早期表现,可能是产生病变的基础而不是后果。既然如此,上点技术人工诱导出这种节律能不能纠正疾病的发展,科学家利用光遗传学技术,对多个神经元进行接近γ节律,结果发现40赫兹刺激频率可以重建这种节律。

  这里就出现一个科学问题,这种γ节律异常是不是造成阿尔茨海默病的原因,认真研究发现,在疾病典型症状出现前,这种异常节律就会出现,提示这是一种早期表现,可能是产生病变的基础而不是后果。既然如此,上点技术人工诱导出这种节律能不能纠正疾病的发展,科学家利用光遗传学技术,对多个神经元进行接近γ节律,结果发现40赫兹刺激频率可以重建这种节律。

  对海马组织用这种刺激1小时后,发现这里的Aβ蛋白含量竟然下降50%。而且这些效应存在频率特异性,40赫兹最有效。

光遗传学作为研究技术,是一流的方法。但用于人类疾病治疗并不现实。科学家根据光刺激频率这个联想到这样一种方法,能不能用光刺激视网膜来实现同样的目的,这就不需要基因工程和打开颅骨了。于是就测试用闪光刺激视网膜,结果发现能让小鼠的视皮层产生同样的预防效果。如果不是刺激视网膜,而是直接用光线闪烁照射会不会也能产生效果。

  光遗传学作为研究技术,是一流的方法。但用于人类疾病治疗并不现实。科学家根据光刺激频率这个联想到这样一种方法,能不能用光刺激视网膜来实现同样的目的,这就不需要基因工程和打开颅骨了。于是就测试用闪光刺激视网膜,结果发现能让小鼠的视皮层产生同样的预防效果。如果不是刺激视网膜,而是直接用光线闪烁照射会不会也能产生效果。

将动物进行1小时的40赫兹光闪烁视觉刺激,和无光刺激和非40赫兹光刺激动物相比,这种刺激能让患病小鼠大脑视皮层的Aβ蛋白下降50%。目的实现了,光照治疗阿尔茨海默病有效。

  你一定发现,光照刺激产生的效应在视觉皮层,但是阿尔茨海默病是整个大脑都可发生病变,如何解决其他部位的问题。沿着这样的思路,这个团队最近在《细胞》发表的研究论文则重点研究了利用听觉刺激的效果。感觉刺激主要引起中枢特定皮层的效应,如果能把声光刺激联合起来是否可以产生加强效果。理论如此,研究结果也发现确实如此。据说这个团队已经成立了Cognito Therapeutics公司开发这种技术,也向FDA申请开展人体研究,希望能早日实现目标。

  按照这个逻辑,只进行声光刺激也不能解决整个大脑的病变。还应该有更多类型的刺激才可能更有效。例如采用特定频率摇摆来刺激前庭器官,这样是否能引起方位中枢的治疗效果。不久前曾经有学者发现,摇摆床能促进睡眠,这应该是类似的逻辑。也可以采用嗅觉甚至温度和痛觉刺激,甚至肌肉的节律运动,都有可能产生帮助大脑清扫垃圾蛋白的效果。从技术层面,40赫兹的光线人的眼睛是很难察觉的,我们可以对家庭内光源甚至电脑屏幕进行相应改造,把电脑屏幕变成治疗阿尔茨海默病的工具,我们就可以一边上网冲浪同时治疗疾病了。也可以设计出更多具有类似功能如眼镜等产品。听觉刺激也可以通过背景音乐等方式实现,要知道40赫兹是非常低的频率,已经接近人耳最小分辨频率20赫兹。

  2017年《自然》和2019年《细胞》的论文,在机制方面的研究并没有非常高深,不过就是从动物学习记忆行为,到脑内基本的病理改变,包括小胶质细胞激活等系列改变,都属于利用成熟的证据来验证和说明这种声光刺激产生治疗效果在分子和细胞层面也同样符合而已。甚至对外界声光刺激引起脑内节律的本质都没有准确回答,对这种诱导节律如何产生了治疗效果的分子机制并没有给出具体的答案。全部的研究亮点就是这种非损伤刺激的潜在治疗应用价值,这对于目前仍然没有药物可用的阿尔茨海默病临床治疗提供了一个可能,这非常有新闻性和应用前景,是非常值得发表的文章。但这样的有突发奇想的思路,在研究设计上非常简单直接,非常值得学习。

  以上内容来源于昱言养老地图

(责任编辑:宋虹姗 HO031)
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